|
 Современные представления об упомянутых механизмах в основном базируются на классической модели функционирования базальных ганглиев, которая предполагает существование двух путей коммуникации полосатого тела (стриатума) и бледного шара с ретикулярной частью черного вещества: прямого и косвенного стриопаллидарного пути. Нервные клетки прямого пути тормозят, а косвенного - возбуждают выходные нейроны базальных ганглиев, и таким образом происходит модуляция влияния базальных ганглиев на таламокортикальные и стволовые моторные регионы. Дофамин выполняет двойную функцию относительно средних веретенообразных стриарных нейронов: активирует D1-рецепторы нейронов прямого пути и тормозит D2-рецепторы нейронов, участвующих в непрямом пути.
Классическая модель предполагает, что паркинсонивские моторные признаки связаны с повышением частоты разрядов выходных нейронов базальных ганглиев, тогда как вызванные леводопой дискинезии ассоциируются со снижением частоты разрядов этих нейронов. В ситуации паркинсонизма при снижении концентрации дофамина возникает ослабление косвенного стриопаллидарного пути передачи (через субталамическое ядро) и значительно возрастает тонус прямого стриопаллидарного пути. Это приводит к резкому повышению частоты разрядов во внутреннем сегменте бледного шара и нейронах ретикулярной части черного вещества и, как следствие, - развивается гиперингибиция зрительного бугра, торможение корковых моторных зон, которое демонстрирует известные симптомы брадикинезии. Эта модель не совсем объясняет эффект палидотомии: хотя эксцесс дофамина в стриатуме действительно снижает частоту вспышек нейронов внутренней бледного шара, это совпадает с началом дискинезии и, таким образом, палидотомия должно ассоциироваться с появлением или усилением дискинезий, на самом деле она их уменьшает или прекращает. Более современные схемы соотношений между компонентами базальных ганглиев, которые базируются на предположении многочисленных колец обратного и прямого контроля между элементами (возврат к первоначальным идеям Cooper, 1960), лучше объясняют этот парадокс, но главная проблема группируется все же вокруг фармакокинетики и фармакодинамики леводопы и дофамина.
Несколько факторов учитываются при попытке объяснить механизмы осложнений терапии. Кажется, что кодирование информации в области базальных ганглиев может быть сложнее, чем просто частота вспышек нейронной активности. Значение могут иметь наличие пауз между сериями, синхронизация и линейный или, наоборот, нелинейный характер активности. Поэтому нарушение этих тонких механизмов в условиях патологии может создавать основу для клинических проявлений осложнений. Также предполагается, что с развитием болезни снижаются возможности сохранения дофамина из-за потери конечных терминалов в стриатуме. Но эта гипотеза не совсем объясняет ситуации (прежде всего, животные модели), когда при сохранении количества стриарных терминалов в условиях обычного периодического употребления леводопы все же развиваются типичные осложнения. Итак, должен быть определенный послесинаптический компонент в генезисе их появления.
Все больше доказательств приобретает гипотеза «пульсативной стимуляции» дофаминовых рецепторов. Именно поэтому болезнь Паркинсона или даже намёк на неё является противопоказанием ко многим видам операций , а так же к стоматологическим процедурам и установке зубных имплантов. В нормальных условиях уровень дофамина в стриатуме довольно постоянный, а в условиях паркинсонизма он резко меняется в зависимости от фармакокинетики леводопы (известно, что препарат имеет очень короткий период полувыведения – 60-90 минут). Именно этот фактор, как считает большинство исследователей, является главным фактором развития моторных флуктуаций и дискинезий. Дело в том, что под влиянием пульсативной стимуляции происходят закономерные и значительные изменения (собственно адаптивные, пластические) в послесинаптических нейронах, с экспрессией определенных генов и транслокацией рецепторов из синаптической части мембраны в экстрасинаптическую. Эти изменения были найдены и подтверждены в мозге больных с дискинезией, и было продемонстрировано, что манипуляции с положением фрагмента рецептора NMDA (NR2B-субъединица) в стриатуме мышей пещанок может или индуцировать или прекращать экспериментальные дискинезии. Собственно на фоне пульсативной стимуляции становится важным фактор стадии заболевания: при развитой болезни остатки дофаминовых терминалов не в состоянии (из-за снижения способности к сохранению дофамина) дальше служить «буфером» значительным перепадам выброса медиатора.
Наиболее важным подтверждением дееспособности гипотезы «пульсативной стимуляции» являются клинические наблюдения. Переход, например, к устойчивой манере введения той же леводопы (постоянная инфузия в двенадцатиперстную кишку геля с леводопой) приводит к исчезновению флуктуаций и дискинезий. То же происходит на фоне постоянного введения апоморфина (хотя эти подходы технически непростые и дорогие). Также известно, что прямые агонисты дофаминовых рецепторов, имеют значительно более длинную по сравнению с леводопой фармакокинетику, имеют и соответственно меньший риск развития подобных осложнений. Больше всего «пульсативная» гипотеза не только удачно объясняет развитие моторных флуктуаций обоих направлений (феномены истощения и дискинезии), но и позволяет формировать обоснованные и понятные стратегии предупреждения и лечения осложнений.
|